La parathormone, aussi appelée hormone parathyroïdienne (ou PTH de l’anglais ParaThyroïd Hormone) est une hormone hypercalcémiante et hypophosphatémiante sécrétée par les glandes parathyroïdes.

La PTH joue un rôle-clé dans la régulation du métabolisme phospho-calcique, de concert avec les 2 calcitriols : 1,25-dihydroergocalciférol et 1,25-dihydroxycholécalciférol (formes actives de la vitamine D). Elle entraîne des effets au niveau de l’os, du duodénum et du rein. D’autres effets sont encore mal connus et font l’objet de recherches (par exemple sur les récepteurs PTH présents dans le cerveau).

La PTH est une protéine constituée de 84 acides animés. Elle est produite par l’organisme sous forme de prepro-PTH (115 acides aminés), pour donner la pro-PTH puis la PTH par clivages enzymatiques successifs de séquences d’acides aminés.

Jusqu’à récemment il n’existait pas d’hormone de synthèse équivalente à la PTH. Il existe bien depuis des années une molécule, le teriparatide (plus connue sous le nom de Forstéo® en France), un polypeptide de 34 acides aminés correspondant à la séquence active de la PTH humaine. Mais cette molécule, surtout utilisé dans le traitement de l’ostéoporose et pendant une durée limitée, est peu utilisée dans le traitement de l’hypoparathyroïdie.

Depuis quelques années, une nouvelle molécule avec les 84 acides aminés a été développée et est disponible sous contrôle médical très strict aux USA (Natpara® aux USA, voir la rubrique Recherche). Cette molécule est homologuée au niveau Européen ainsi qu’en France mais non encore commercialisée dans l’hexagone.

Rôle au niveau des Os

La PTH favorise l’ostéolyse (destruction du tissu osseux) pour permettre la libération de calcium dans le sang. La PTH est sécrétée par l’organisme quand le taux de calcium est trop bas ce qui a pour effet de puiser le calcium dans les os pour faire remonter le taux de calcium.

Précisément : les cellules cibles de la PTH dans l’os sont les monocytes sanguins (macrophages), précurseurs des ostéoclastes : la PTH se fixe sur un récepteur membranaire des précurseurs des ostéoclastes et induit la libération de facteurs solubles, comme M-CSF (Macrophages Colonie Stimulating Factor), qui agissent sur une cellule souche pour aboutir à un pré-ostéoclaste. L’ODF (Osteoclast Differentiating Factor) permet la fusion des pré-ostéoclastes entre eux pour former un ostéoclaste. L’IL-6 intervient alors et permet la maturation de cet ostéoclaste et le rend actif. L’activation des ostéoclastes entraîne donc une augmentation de la résorption osseuse, induisant une libération de calcium et de phosphate. Les lacunes laissées après l’action des ostéoclastes sont appelées ” lacunes de Howship “.

Rôles au niveau du rein

La PTH joue plusieurs rôles :

  • Stimulation de la transformation de la vitamine D en 1,25-dihydroxycholécalciférol ou en 1,25-dihydroergocalciférol, induisant une augmentation de l’absorption intestinale de calcium,
  • Stimulation de la réabsorption rénale de calcium,

  • Inhibition de la réabsorption rénale de phosphate. Elle empêche une augmentation de la concentration de phosphate suite à la résorption osseuse qui retarderait la libération de calcium par l’os. Également, des concentrations trop élevées de Phosphate et de Calcium simultanées dans le sang peuvent provoquer la précipitation de phosphates de calcium, ces cristaux risquant de boucher les capillaires.

On voit que la PTH participe donc aussi activement à l’absorption du calcium qui sera ensuite stocké dans les os.

Régulation chez un sujet sain

La concentration de PTH est régulée directement par la fraction ionisée de calcium (Ca2+) et de magnésium (Mg2+) plasmatiques. Une diminution de ces dernières entraîne une augmentation de la sécrétion de la PTH, alors qu’une augmentation induit l’effet contraire. Une chute plus rapide de la calcémie entraîne une augmentation plus marquée de la PTH.

Au niveau moléculaire, une augmentation de la fraction ionisée du calcium plasmatique se lie à un récepteur membranaire au calcium, qui, via des protéines, entraîne une inhibition de la sécrétion de PTH. Le contraire a lieu lors d’une diminution de la fraction ionisée de calcium plasmatique.

Les vitamines D actives, le 1,25-dihydroxycholécalciférol et le 1,25-dihydroergocalciférol, inhibent la sécrétion de PTH par effet de feedback négatif.

Par ailleurs, le magnésium peut, comme le calcium, agir au niveau de ces récepteurs, mais avec un effet bien moindre, et diminue la réponse de l’organisme à la PTH. La seule répercussion dans la pratique est qu’une hypomagnésémie sévère chronique entraîne paradoxalement une hypocalcémie. L’hypomagnésémie sévère chronique engendre une déplétion intracellulaire en magnésium et interfère avec la sécrétion et la réponse périphérique à la PTH.

Comment palier à l’absence de PTH chez un sujet atteint d’Hypoparathyroïdie ?

Lorsque l’hormone PTH n’est plus produite et/ou gérée correctement chez un patient atteint d’hypoparathyroïdie, il faut qu’un traitement compense les effets de la maladie et en premier lieu la baisse du niveau de calcium.

Il faut donc en premier lieu compenser la baisse de l’ostéolyse par la prise de calcium par voie externe (alimentation, tablettes de calcium). Il faut ensuite que le calcium pris soit bien absorbé par l’organisme, sinon un excédent trop important sera éliminé par les reins (calciurie) avec un risque de formation de calculs rénaux. Il faut enfin que le calcium absorbé soit utilisable par l’organisme pour ses fonctions essentielles (transmissions nerveuses par exemple), autrement dit que le calcium inonisé soit en quantité suffisante. On cherchera à éviter par exemple que le calcium absorbé se retrouve piégé dans le complexe phospho-calcique.

Les différents éléments du traitement de base sont ainsi posés :

  • Prise de calcium régulièrement en quantité suffisante mais pas trop importante pour éviter les risques d’hypercalcémie et d’hypercalciurie),
  • Apport de Vitamine D active pour favoriser l’absorption de calcium dans les reins et dans le système digestif,
  • Contrôle du phosphate pour éviter que le calcium absorbé ne soit piégé en empêchant l’organisme de bénéficier du Calcium ionisé,
  • Contrôle du sodium (sel) pour éviter que le calcium soit éliminé prématurément dans les urines,
  • Etc.

L’une des principales difficulté du traitement sera de remplacer la fonction de régulation de la PTH pour maintenir un niveau de calcium aussi stable que possible. La prise de calcium par voie externe et de compléments pour favoriser son absorption va souvent conduire à des hauts et des bas pouvant entraîner des complications plus ou moins sévères (effets liés par exemple à une hypo ou hyper Calcémie, à une hypo ou hyper Calciurie). 

PTH (1-34) :

Dans une série d’études classiques, Winer et al. (74) ont évalué divers régimes posologiques du fragment amino-terminal biologiquement actif, PTH (1-34), y compris des injections une fois par jour et deux fois par jour chez des adultes et des enfants de toutes étiologies. Les premières études ont montré que le PTH (1 à 34) obtenait des résultats supérieurs en maintenant des niveaux normaux de calcium sérique et d’excrétion urinaire de calcium par rapport au traitement conventionnel. Les patients qui ont reçu du PTH (1 à 34) n’ont pas reçu simultanément des suppléments de calcitriol. Les thiazides et les liants phosphatés n’ont été utilisés dans aucune des études. Une étude de 28 semaines menée par le même groupe et comparant des injections quotidiennes à deux injections quotidiennes a montré que l’administration de doses deux fois par jour avec de la PTH (1 à 34) produisait des niveaux de calcium sérique significativement plus élevés avec moins de fluctuation tout au long de la journée tout en normalisant simultanément les taux de calcium urinaire chez les patients de toutes étiologies sauf ceux qui présentent une mutation du récepteur du calcium (74). Une étude plus longue de trois ans menée par Winer et coll. a révélé que la PTH (de 1 à 34) était supérieure à la vitamine D active en maintenant l’excrétion urinaire de calcium dans la plage normale, ainsi que des scores Z stables de densité osseuse chez les adultes et les enfants (de 75 à 78). Les enfants qui ont reçu de la PTH (1 à 34 ans) pendant 3 ans avaient une fonction rénale stable et une croissance linéaire et osseuse normales (76).

Afin de perfectionner davantage le traitement de remplacement par PTH (1-34), Winer a récemment utilisé un système d’administration par pompe et l’a comparé à des injections deux fois par jour (77, 78). Dans cette étude de 6 mois, l’administration par pompe a produit des niveaux de calcium normaux et stables avec une fluctuation minimale et a évité l’augmentation des niveaux de calcium sérique et urinaire qui sont évidents pas longtemps après l’injection de PTH (1-34). La réduction marquée de l’excrétion urinaire de calcium lorsque la PTH (1-34) est administrée par pompe semble mettre l’accent sur un point physiologique où la PTH doit être continuellement exposée au tubule rénal pour que les effets de conservation du calcium rénal soient réalisés. L’administration par pompe de PTH (1-34) a permis de normaliser simultanément les marqueurs du renouvellement osseux, du calcium sérique et de l’excrétion urinaire de calcium. Ces résultats ont été obtenus avec une dose quotidienne de PTH plus faible (1 à 34) et un besoin réduit de supplémentation en magnésium comparativement au schéma d’injection de PTH (1 à 34) deux fois par jour.

La PTH (1-84) :

La justification de l’utilisation de la rhPTH (1-84) pour l’hypoparathyroïdie est que, contrairement à la PTH (1-34), c’est l’hormone native et, par conséquent, remplacerait ce qui manque vraiment dans cette maladie. Pour des raisons qui n’ont pas été entièrement élucidées, la demi-vie efficace de la PTH (1 à 84) est plus longue que celle de la PTH (1 à 34), ce qui a donné lieu à des protocoles qui ont pu être utilisés efficacement une fois par jour (25, 79, 80). Les études initiales ont démontré la preuve du concept avec une posologie quotidienne ou tous les deux jours en démontrant le maintien du calcium sérique tout en réduisant considérablement le besoin de calcium et de vitamine D par voie orale (81, 82).

Sikjaer et al. (82) ont étudié 62 patients randomisés dans un protocole à double insu comparant une dose fixe de rhPTH (1-84) 100 μg par jour ou un placebo pendant 6 mois. Au cours de cette période relativement courte, le besoin de vitamines D et de suppléments de calcium actifs pour maintenir des taux normaux de calcium a diminué de 50 % et de 11 % respectivement dans le groupe qui a reçu le médicament. Après une période de surveillance du calcium sérique après injection, 71 % des patients traités par rhPTH (1 à 84) ont développé une hypercalcémie à une ou plusieurs mesures pendant une période de 24 heures (80). rhPTH (1-84) a réduit l’excrétion urinaire de calcium de 2 à 8 heures après l’injection, mais au cours de la période de 24 heures, l’excrétion urinaire de calcium n’a pas changé (80). De même, l’excrétion urinaire de phosphate n’a augmenté que pendant les 8 premières heures après injection rhPTH (1-84) (80).

Dans des études plus longues, la thérapie de remplacement de la rhPTH (1 à 84) a continué de démontrer ces avantages (83, 84). Dans les travaux de Cusano et al. (83), les réductions des besoins en calcium et en vitamine D par voie orale ont été importantes et maintenues sur une période de quatre ans, de même que les niveaux de calcium sérique qui ont été maintenus. Les réductions de l’excrétion urinaire de calcium étaient plus variables et non constantes au fil du temps, mais elles ont atteint une signification à 3 ans. La DMO de la colonne lombaire par DXA a augmenté, tandis que la densité de la hanche était stable et que le site distal de 1/3 de rayon est tombé. Les travaux de Sikjaer et al. (82) ont montré des déclins faibles mais significatifs de la colonne vertébrale et de la hanche, mais pas du rayon de 1/3, par la DXA. Toutefois, contrairement aux mesures aréales de DMO par DXA, la DMO volumétrique trabéculaire, telle qu’évaluée par des mesures quantitatives de la tomodensitométrie au niveau de la colonne lombaire a augmenté considérablement en réponse au traitement.

De nouvelles modalités d’imagerie sont en cours d’évaluation afin de déterminer d’autres aspects du traitement de la rhPTH (1-84) dans l’hypoparathyroïdie. Le score osseux trabéculaire, une analyse texturale de l’image DXA de la colonne lombaire, montre des valeurs qui se situent dans la plage normale chez les patients qui n’ont pas été traités par PTH. Après la rhPTH (1-84) pendant une période allant jusqu’à 4 ans, les valeurs du score osseux trabéculaire augmentent chez les femmes avant et après la ménopause. Par tomodensitométrie quantitative, Sikjaer et al. (85) ont montré que le compartiment cortical, mais non trabéculaire de la hanche, est réduit par la thérapie rhPTH (1-84).

Les marqueurs de renouvellement osseux augmentent rapidement et de façon marquée avec l’administration de rhPTH (1-84). Les marqueurs de la formation osseuse et de la résorption osseuse atteignent un sommet en l’espace d’environ un an, puis diminuent pour atteindre des niveaux qui représentent une nouvelle référence plus élevée que les valeurs de référence du prétraitement. Ces résultats sont confirmés au niveau des tissus par une analyse histomorphométrique des biopsies osseuses de patients atteints d’hypoparathyroïdie. Comme l’ont montré Rubin et al. (86), les biopsies des os de crête transiliaques utilisant une technique d’étiquetage quadruple démontrent une augmentation marquée des surfaces étiquetées tétracycline, représentant la formation osseuse, dans les trois mois suivant l’administration de rhPTH (1-84). Par des techniques plus classiques de biopsie osseuse, des changements marqués dans les compartiments trabéculaires et corticaux sont observés. Dans un an, trabéculaire nombre est augmenté. Dans les travaux de Sikjaer et al. (85), le tunneling intratrabéculaire a pu être démontré chez environ la moitié des sujets biopsiés traités par la rhPTH (1 à 84), alors qu’aucun des patients traités par placebo n’a montré de signes de tunneling intratrabéculaire.

En plus de ces changements biochimiques et densitométriques avec l’administration de rhPTH (1–84) dans l’hypoparathyroïdie, des changements dans les paramètres QoL sont également dignes de mention. Dans l’étude à court terme de Sikjaer et al. (71), la QoL telle qu’évaluée par l’Enquête abrégée sur la santé (SF-36) en 36 points a été considérablement réduite chez les patients hypoparathyroïdiens par rapport aux scores fondés sur la norme. Comparativement au placebo, la rhPTH (1–84) n’a pas amélioré la QoL (71). Les travaux de Cusano et al ont également confirmé la réduction des mesures de la QoL chez les sujets hypoparathyroïdiens par l’échelle SF-36 (70). Toutefois, contrairement aux travaux de Sikjaer et al., ceux de Cusano et al., qui se sont étendus sur une plus longue période, ont montré une augmentation significative de la quasi-totalité des huit mesures de la qualité de l’eau à 1 an (70). Ces améliorations se sont poursuivies sur une période de 5 ans.